Комбинация двух давно известных противораковых препаратов может стать неожиданным оружием против болезни Альцгеймера. Ученые из Калифорнийского университета в Сан‑Франциско и Институтов Гладстоуна недавно сообщили, что они использовали большой массив данных об экспрессии генов для поиска препаратов, способных обратить вспять изменения, наблюдаемые в мозгах пациентов с деменцией. Они сравнили генетические сигнатуры болезни Альцгеймера с воздействием более чем 1300 одобренных лекарств из базы Connectivity Map и выяснили, что сочетание летрозола и иринотекана возвращает генные программы клеток к нормальному состоянию. Эта работа показывает, как вычислительная биология позволяет находить новые применения существующих средств и ускорять разработку лекарст.

Исследователи сначала проанализировали так называемые сигнатуры экспрессии – наборы генов, активность которых усиливается или подавляется при болезни. Для болезни Альцгеймера характерны накопление бляшек из белка амилоида‑β и скручивание нитей тау‑белка, но на уровне генов болезнь отображается в десятках и сотнях путей. Вместо того чтобы искать одно «волшебное лекарство», учёные решили подбирать средства, которые могут повернуть вспять эти сложные изменения. Они загрузили сигнатуры отдельных типов клеток – нейронов, микроглии, астроцитов – в программу и сопоставили их с базой данных Connectivity Map, где хранится информация о том, как различные препараты влияют на активность генов. Перечень оказался неожиданно долгим: из 1300 препаратов кандидатов отобрали 86, затем 25 и, наконец, 10 наиболее перспективных. Среди н

Чтобы понять, как исследователи пришли к этой комбинации, нужно остановиться на методологии. Они использовали «подписи» экспрессии генов — образы того, какие гены включены или выключены в отдельных клетках мозга больных Альцгеймером. Такие подписи создавались для десятков тысяч единичных клеток, включая нейроны, астроциты, микроглию и олигодендроциты, и сравнивались с базой данных Connectivity Map, в которой хранятся генные сигнатуры воздействия 1 300 одобренных лекарств. Исследователи искали препараты, которые могут обратить патологические изменения в обратную сторону, то есть переключить активность генов к нормальному состоянию. Такой подход известен как инверсия сигнатуры болезни. Первоначальный алгоритм нашёл 86 кандидатов, затем команда вручную оценила характер действия и дозировки и сократила список до 25, а затем до 10 препаратов, которые были допущены к тестированию на культуре клеток. Последующим шагом стала проверка на животных.

Для оценки потенциальной клинической пользы команда использовала электронные медицинские записи 1,4 миллиона человек. Они искали людей, принимавших подобные препараты по поводу рака, и сравнивали их риск деменции с людьми, не получавшими их. Анализ показал, что, например, у женщин, принимавших летрозол, риск развития Альцгеймера был на 21 % ниже, чем у женщин, лечившихся тамоксифеном — другим препаратом для гормонозависимого рака, — а у пациентов, принимавших иринотекан, риск был на 14 % ниже, чем у пациентов, получавших другие химиотерапевтические препараты. Эти наблюдения, конечно, не доказывают причину и следствие, но показали, что существующие лекарства могут влиять на патогенез деменции и заслуживают более глубокого изучения.

Альцгеймера характеризуется двумя основными патологическими маркерами: накоплением бета-амилоида и образованием нейрофибриллярных клубков из белка тау. Эти аномальные структуры нарушают передачу сигналов между нейронами, вызывая гибель нервных клеток и постепенную атрофию мозга. Секретность болезни в том, что первые изменения начинаются за 10–20 лет до появления клинических симптомов, и когда память начинает слабеть, часть мозга уже повреждена. Поэтому поиск методов профилактики и замедления прогрессирования — ключевой вызов для науки. В настоящее время одобрены лишь несколько препаратов, которые слегка замедляют прогрессирование, но не останавливают нейродегенерацию.

Летрозол и иринотекан, казалось бы, не имеют ничего общего с неврологией — оба они давно используются в онкологии. Летрозол относится к классу ингибиторов ароматазы. Он подавляет фермент, который превращает андрогены в эстрогены, и тем самым снижает уровень эстрогенов в организме. Этот препарат применяется для адъювантной гормональной терапии при раке молочной железы у женщин в постменопаузе. Крупные клинические исследования показали, что летрозол снижает риск рецидива по сравнению с тамоксифеном — другим гормональным препаратом. При этом он имеет побочные эффекты, характерные для снижения эстрогенов: приливы жара, повышенное потоотделение, боль в суставах, снижение плотности костей. Противопоказания включают беременность и заболевание печени. Несмотря на это, летрозол широко назначается и доступен во многих странах. В контексте болезни Альцгеймера исследователи предположили, что блокада ароматазы влияет на уровни нейростероидов в мозге и может регулировать активность генов, связанных с образованием амилоида и тау-белка.

Иринотекан, напротив, является ингибитором топоизомеразы I. Он препятствует разматыванию двойной спирали ДНК во время репликации, что особенно губительно для быстро делящихся клеток рака. Иринотекан используется для лечения колоректального рака, рака поджелудочной железы и некоторых других опухолей. Он одобрен для применения в США, Европе и странах Азии. Серьёзными побочными эффектами являются выраженная диарея, тошнота, рвота, выпадение волос и снижение уровня белых кровяных клеток (нейтропения). Из-за токсичности иринотекан обычно комбинируют с другими препаратами, а дозы и длительность терапии индивидуально подбирают. Но, как заметили учёные, этот препарат также воздействует на гены, регулирующие деление клеток и репарацию ДНК в нейронах и глиальных клетках.

Когда два препарата применяли вместе в моделях болезни Альцгеймера, их эффекты дополняли друг друга: летрозол воздействовал в первую очередь на нейроны, а иринотекан — на микроглию и астроциты. Поскольку болезнь поражает разные типы клеток, комбинированный подход оказался более эффективным, чем индивидуальное воздействие каждого средства.

В дальнейших экспериментах на мышах, моделирующих болезнь Альцгеймера, комбинация летрозола и иринотекана дала поразительные результаты. Отдельно препараты лишь незначительно уменьшали количество клубков тау, но вместе существенно снижали накопление патологического белка, уменьшали воспаление и восстанавливали плотность синапсов. Мыши, получавшие комбинированную терапию, лучше выполняли тесты на память, проходили лабиринты и узнавали предметы, в отличие от контрольных животных. Более того, анализ экспрессии генов показал, что совместное лечение «разворачивает» патологическую подпись до состояния здорового мозга. Учёные отмечают, что это один из первых примеров, когда генная подпись болезни была скорректирована до уровня, близкого к нормальному, и это сопровождалось улучшением поведения.

Конечно, результаты на животных не означают немедленного применения у людей. И летрозол, и иринотекан имеют серьёзные побочные эффекты, особенно при длительном применении. В клинике потребуется найти дозы, которые сохраняют нейропротективный эффект, но минимизируют токсичность. Некоторые исследователи предлагают, что можно разработать производные этих препаратов, направленные преимущественно на мозг. Однако сама идея репозиционирования лекарств — то есть использования существующих препаратов для новых показаний — экономит годы и миллиарды долларов на разработку.

Требование ускорять поиск средств против деменции особенно актуально, если учитывать статистику: в мире более 55 миллионов людей страдают деменцией, и каждые 20 лет это число удваивается. Болезнь Альцгеймера — самая распространённая форма, она лишает людей памяти, речи, самостоятельности и является одной из ведущих причин смерти. Факторы риска включают пожилой возраст, генетические варианты (например, аполипопротеин E4), сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, низкий уровень образования и травмы головы. За последние годы исследователи разработали несколько препаратов, способных связывать и удалять амилоид, однако их клинический эффект ограничен. Поэтому открытие, что два старых химиопрепарата могут воздействовать на другой аспект болезни — накопление тау — вызвало большой интерес. Будущие клинические испытания покажут, сможет ли эта комбинация действительно замедлить когнитивное снижение у людей. Пока же работы даёт надежду, что крупные базы данных и компьютерный анализ помогут находить неожиданные решения там, где традиционные подходы оказались малоэффективными.их оказались два лекарства от рака – летрозол и иринотекан. Их свойства дополняли друг друга: один влиял на генные программы в нейронах, другой – в глиальных клетках.