Рецептор клеток мозга GPR158, связанный с G-белком (GPCR), контролирует образование и функцию синапсов в мозге. Его избыток у пациентов вызывает депрессивные состояния и канцерогенез, а также нарушение когнитивных функций. 

Однако структурная организация и сигнальные механизмы GPR158 в значительной степени оставались неизвестными. Теперь исследователи наконец получили представление о необычной биологии орфанных рецепторов и формировании комплексов GPCR-RGS. Авторы исследования с коллегами из университетов США, Великобритании и Индии изучили на атомном уровне структуру рецептора. 

Ученые использовали одночастичную криогенную электронную микроскопию (криоЭМ) для получения структур GPR158 в апо-состоянии и в комплексе с RGS7-Gβ5 при среднем разрешении 3,4 Å и 3,3 Å соответственно. Структура демонстрирует сборку гомодимеров (двух одинаковых молекул белка, фиг. 1A), где их объединение включает внеклеточный домен, трансмембранную (TM) область и цитоплазматические элементы (фиг. 1A и фиг. S4A). Каждый протомер (единица белка) имеет заметные внеклеточные и трансмембранные домены (элемент, фолдинг которого происходит независимо), связанные гибким «стеблевым» доменом.

Исследователи обнаружили, что в связанном состоянии RGS7 плотность эктодомена GPR158 становится диффузной. Эта более высокая конформационная гибкость в эктодомене, возможно, индуцированная связыванием RGS7-Gβ5, предполагает, что внеклеточные и внутриклеточные элементы комплекса могут быть аллостерически связаны, что активирует и, наоборот, снижает активность белка. Такое представление дополнительно подтверждается трехмерным анализом вариабельности, который показал, что волны ECD (электронозахватного детектора) совпадают со связыванием RGS7-Gβ5.
Также ученые показали роль двух фосфолипидов в организации интерфейса димеризации GPCR. Эти липиды скрепляют протомеры и дают возможности для модуляции GPCR. 

Исследователи надеются, что их открытия будут стимулировать дальнейший прогресс в понимании регуляторных и сигнальных механизмов GPR158, облегчая поиск его лигандов.

По мнению ученых. эта работа позволит представить терапевтические средства для лечения депрессии, основанные на блокировке GPR158.

В сентябре СМИ сообщили, что в Великобритании женщину с тяжелой формой депрессии успешно вылечили с помощью экспериментального мозгового имплантата. Данное устройство работает, обнаруживая паттерны мозговой активности, связанные с депрессией, и автоматически прерывает их с помощью крошечных импульсов электрической стимуляции. Это первая демонстрация того, что активность мозга, лежащая в основе симптомов психического заболевания, может быть обнаружена и блокирована, а пациент может вернуться к нормальной жизни, даже если болел в течение многих лет.

Источник: ( https://habr.com/ru/news/t/590427/ )